Ce n’est pas une nouvelle que le cannabidiol (CBD) a été largement étudié et testé pour le traitement de l’épilepsie. De nombreuses études cliniques prouvent l’efficacité du CBD, notamment dans le traitement des cas graves d’épilepsie réfractaire, comme le syndrome de Dravet.
Malgré les progrès, on sait peu de choses sur les mécanismes neuronaux par lesquels le CBD agit dans le système nerveux central (SNC). Dans une étude scientifique récente publiée dans la prestigieuse revue Neuron, des chercheurs ont poussé un peu plus loin cette compréhension et ont partiellement révélé le mécanisme d’action du CBD dans le contrôle des crises chez des modèles de rongeurs. [4].
Les mécanismes physiopathologiques de l’épilepsie
Pour comprendre comment fonctionne le CBD dans cette situation, il est d’abord nécessaire de comprendre un peu les bases physiopathologiques de l’épilepsie. Selon des études scientifiques chez l’homme et les rongeurs, l’épilepsie est le résultat d’un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition synaptiques dans différentes régions du SNC médié principalement par la signalisation glutamatergique et GABAergique. [1].
La régulation de ces processus peut impliquer l’action de microcircuits neuronaux présents dans le SNC, connus sous le nom d’inhibition par anticipation, d’inhibition par rétroaction, de contre-inhibition et de circuits excitateurs récurrents locaux. [1]. De manière simplifiée et selon les connaissances scientifiques actuelles, des modifications de ces microcircuits semblent être liées au développement de troubles épileptiques et au déclenchement d’épisodes convulsifs. [1].
D’autre part, d’autres mécanismes peuvent être liés à la genèse de l’épilepsie, principalement ceux liés à la perte sélective et progressive des interneurones GABAergiques et à l’augmentation de l’activité glutamatergique. [2].
Enfin, en raison des applications généralisées des dérivés cannabinoïdes comme forme de traitement de l’épilepsie, on pense que la présence de composés dérivés du cannabis (tels que le CBD) peut interférer avec les activités synaptiques excitatrices et inhibitrices. [3].
De cette manière, le CBD pourrait agir sur les microcircuits neuronaux, restaurant partiellement l’activité neuronale excitatrice/inhibitrice. Cependant, comment cela se produit et quels sont les mécanismes qui contrôlent les troubles épileptiques ne sont toujours pas clairs.
Nouvelles découvertes liées à l’action du CBD dans l’épilepsie
Pour approfondir les connaissances dans le domaine, des chercheurs du Département de physiologie et de neurosciences de l’Université de New York ont développé une étude dans un modèle de rongeur pour comprendre comment le CBD agit sur les voies neuronales et comment l’excitabilité de ces cellules est régulée par le composé. . [4].
De plus, l’étude visait à comprendre si le CBD affecte l’excitabilité neuronale et la force synaptique et comment cette signalisation se comporte après des cas de crises répétées ou d’épilepsie chronique. [4].
Pour cela, le groupe de recherche a développé une série d’expériences sur des modèles de rongeurs génétiquement modifiés pour ne pas exprimer le récepteur GPR55, l’un des récepteurs sur lequel le CBD agit dans le SNC. [4]. De plus, des analyses ont été réalisées sur des cultures cellulaires de neurones hippocampiques. Le médicament pentylènetétrazole (PTZ), un agent convulsif largement utilisé dans les modèles expérimentaux, a été utilisé pour induire des convulsions. [4].
Mécanisme d’action du CBD dans l’épilepsie
Parmi les principaux résultats de l’étude, il a été constaté que l’hippocampe, l’un des principaux déclencheurs de crises dans le lobe temporal, est une région du cerveau à forte densité de récepteurs GPR55, principalement dans les couches pyramidales CA1 et CA3. [4].
Dans cette région du cerveau, l’étude a montré que les récepteurs GPR55 semblent moduler les effets anticonvulsivants du CBD, et l’administration de 200 mg/kg du composé a été efficace pour réduire les effets convulsifs causés par les modèles expérimentaux. [4].
Physiologiquement, un composé appelé lysophosphatidylinosol (un phospholipide membranaire endogène – LPI) agit comme un agoniste du récepteur GPR55, augmentant l’excitation synaptique dans les régions de l’hippocampe. Cette action excitatrice du LPI se produit par la libération de calcium intracellulaire (le même mécanisme impliqué dans la libération des neurotransmetteurs), déclenchant une augmentation transitoire de la transmission glutamatergique. [4].
De plus, lorsque le LPI active GPR55 dans la synapse, il génère par conséquent un affaiblissement des mécanismes inhibiteurs neuronaux. L’équilibre entre l’excitation et l’inhibition neuronales est essentiel pour maintenir la stabilité de l’activité du SNC. S’il n’y a qu’une excitabilité accrue, des convulsions peuvent être déclenchées. [4].
Par conséquent, l’interaction présynaptique exacerbée LPI-GPR55 et l’augmentation subséquente de la libération de glutamate peuvent créer un mécanisme « dangereux » et « vicieux » qui génère une épilepsie réfractaire. [4].
Cependant, la recherche a été la première à découvrir que le CBD agit précisément sur l’interaction LPI-GPR55. En résumé, les résultats indiquent que le CBD a inhibé l’action résultant du GPR55 piloté par LPI, stabilisant le rapport excitation/inhibition et réduisant l’état qui favorisait l’hyperexcitabilité neuronale. [4].
Bien que la recherche ait été développée en utilisant des modèles animaux comme méthodologie, on pense que le même mécanisme se produit chez l’homme en raison de la similitude de la réponse générée par l’utilisation thérapeutique du CBD. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour transposer les résultats aux humains avec une certitude totale.
Ces résultats renforcent une fois de plus l’importance des composés cannabinoïdes comme option thérapeutique pour le traitement de l’épilepsie. Ce sont de nouvelles découvertes qui permettent de développer des stratégies thérapeutiques encore plus améliorées prenant en compte l’action cellulaire du CBD.
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Les références:
[1] Paz JT, Huguenard JR. Les microcircuits et leurs interactions dans l’épilepsie : flou ? Nat Neurosci 2015; 18 : 351–359. doi:10.1038/nn.3950
[2] Noebels JL, Avoli M, Rogawski M, et al. Atelier « Mécanismes de base des épilepsies de Jasper ». Épilepsie 2010 ; 51 : 1–5. doi:10.1111/j.1528-1167.2010.02792.x
[3] Rosenberg EC, Tsien RW, Whalley BJ, et al. Cannabinoïdes et épilepsie. Neurothérapeutique 2015 ; 12 : 747. doi:10.1007/S13311-015-0375-5
[4] Evan Rosenberg AC, Chamberland S, Bazelot M, et al. Le cannabidiol module le rapport excitateur inhibiteur pour contrer l’hyperactivité hippocampique. Neurone 2023 ; 0. doi:10.1016/J.NEURON.2023.01.018