Le syndrome de l’X fragile (SXF) est l’une des principales causes de troubles neurodéveloppementaux et de troubles cognitifs, étroitement liés aux troubles du spectre autistique.
Son étiologie est liée à des mutations du gène FMR1, responsable de la production de la protéine FMRP, qui joue un rôle crucial dans le neurodéveloppement et la plasticité neuronale. La production réduite ou l’absence de la protéine FMRP a des conséquences importantes sur le fonctionnement de la signalisation endocannabinoïde, comme l’ont démontré plusieurs études scientifiques. [1].
Dans notre contenu précédent, nous avons expliqué plus en détail l’importance du système endocannabinoïde pour le fonctionnement du système nerveux central et sa relation avec SFX. Les thérapies qui modulent l’action de ce système peuvent représenter une alternative thérapeutique pour les patients SXF.
Dans ce contexte, l’intérêt pour les dérivés cannabinoïdes tels que le cannabidiol (CBD), le principal composé non psychoactif de la plante de cannabis et qui a des effets variés sur le système nerveux, est croissant.
Le rôle du cannabidiol dans le système nerveux central dans le FXS
L’absence de la protéine FMRP dérégule la libération de l’endocannabinoïde endogène 2-AG. Dans cette situation, le 2-AG commence à être libéré de manière ectopique et non plus « à la demande ». Cela a des conséquences importantes, telles qu’une activation et une désensibilisation excessives des récepteurs CB1, altérant la signalisation des endocannabinoïdes dans le système nerveux dans des zones critiques pour le développement neurologique. [1].
D’autre part, le CBD est un composé qui agit en régulant, en partie, la signalisation endocannabinoïde médiée par les récepteurs 2-AG et CB1. Son action est caractérisée par une modulation allostérique négative du 2-AG, qui conduit finalement à une atténuation de l’activité des récepteurs CB1, diminuant son internalisation et sa désensibilisation. [2].
De plus, le cannabidiol peut réduire l’internalisation des récepteurs CB1 même en l’absence de 2-AG, augmentant ainsi l’expression des récepteurs CB1 fonctionnels dans les neurones. [1,2]. En raison de ces effets, on pense que le CBD pourrait être en mesure de restaurer partiellement la signalisation endocannabinoïde altérée dans SXF en raison du manque de protéine FMRP. [1].
Le CBD peut réguler la méthylation de l’ADN
Lorsque nous pensons aux mutations du gène FMR1, nous parlons en fait d’un processus appelé méthylation du gène.
La méthylation des gènes est un processus biologique qui implique l’ajout de groupes méthyle aux nucléotides d’ADN qui affectent l’expression des gènes. C’est une forme de régulation épigénétique, c’est-à-dire la régulation de l’expression des gènes sans modifier la séquence d’ADN. La méthylation est un processus dynamique qui peut être influencé par des facteurs environnementaux et par des états de santé et de maladie.
La méthylation de l’ADN favorise le silençage génique et empêche l’expression de certains gènes. D’autre part, l’absence de méthylation dans certaines régions de l’ADN peut conduire à une surexpression des gènes. Dans le FXS, il existe une hyperméthylation du gène FMR1, empêchant l’expression de la protéine associée.
Les scientifiques pensent que le CBD peut réguler la méthylation de l’ADN, car des études récentes ont montré que la synthèse de la méthionine (un acide aminé essentiel) est diminuée par un traitement avec le composé. [3]. La méthionine agit comme un substrat important dans le processus de méthylation et une réduction de sa synthèse peut conduire à moins de méthylation de l’ADN. Dans d’autres études, les chercheurs ont découvert que le CBD était capable de réguler la méthylation de l’ADN dans des zones du cerveau telles que le cortex préfrontal et l’hippocampe des souris. [4,5].
Toujours selon ces études, le CBD a pu générer des effets antidépresseurs chez les animaux étudiés. [4]. Cependant, les effets du CBD sur la méthylation de l’ADN dans les modèles SXF expérimentaux n’ont pas encore été rapportés. [1].
Un nouvel essai clinique indique les avantages de l’utilisation du CBD dans le FXS
Afin d’explorer le potentiel thérapeutique du CBD, un nouvel essai clinique a étudié l’utilisation d’un gel de CBD transdermique pour traiter les symptômes comportementaux chez les patients atteints de FFS. [6].
L’étude, appelée CONNECT-FX, a été développée dans un format de phase III randomisé, en double aveugle, qui visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité du gel pour le traitement des symptômes comportementaux chez les enfants et les adolescents atteints de SXF. Les patients ont été randomisés dans un groupe qui a utilisé le gel pendant 12 semaines (250 mg à 500 mg par jour, selon le poids corporel) ou un placebo en complément des soins standard. [6].
Des échelles mesurant les changements d’évitement social ont été évaluées chez des patients porteurs d’une mutation génétique complète, quel que soit le degré de méthylation du gène FMR1. Les scientifiques ont également examiné l’efficacité du gel chez les patients présentant une méthylation supérieure à 90 % de la région promotrice du gène FMR1, chez qui le silençage génétique est plus probable. [6].
Un total de 212 patients avec un âge moyen de 10 ans ont été évalués. Plus de 70 % des patients évalués avaient un degré de méthylation supérieur à 90 %. Chez ces patients, une amélioration significative de l’évitement social et de l’irritabilité a été observée après l’utilisation du gel CBD par rapport au traitement placebo. [6].
De plus, il y avait un pourcentage significativement plus élevé d’améliorations signalées par les soignants pour l’évitement social, l’interaction sociale et les comportements irritables avec l’utilisation du gel. Ces résultats étaient encore plus cohérents chez les patients présentant une méthylation à 100 % du gène FMR1, suggérant que le composé pourrait être plus efficace lorsqu’il y a extinction complète du gène (cas plus graves de FXS). Concernant la sécurité et les effets indésirables, l’étude a conclu que le gel transdermique était bien toléré, avec seulement des effets indésirables légers ou modérés. [6].
En résumé, cette nouvelle étude fait progresser notre compréhension de l’efficacité thérapeutique du CBD et apporte un nouvel espoir aux personnes souffrant de FFS. Malgré les résultats prometteurs, d’autres essais cliniques devraient être menés pour approfondir les connaissances et corriger les limites de l’étude en question.
Des essais cliniques avec un plus grand nombre de participants, y compris des patients adultes et avec une administration à long terme sont essentiels pour tirer des conclusions définitives sur les avantages du CBD dans le FXS.
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référence
[1] Palumbo JM, Thomas BF, Budimirovic D, Siegel S, Tassone F, Hagerman R, Faulk C, O’Quinn S, Sebree T. Le rôle du système endocannabinoïde dans le syndrome du X fragile : mécanismes potentiels au bénéfice du traitement au cannabidiol. Trouble de J Neurodev. 9 janvier 2023;15(1):1. deux : 10.1186/s11689-023-09475-z.
[2] Laprairie RB, Bagher AM, Kelly ME, Denovan-Wright EM. Le cannabidiol est un modulateur allostérique négatif du récepteur cannabinoïde CB1. Br J Pharmacol. 2015 octobre ;172(20):4790-805. deux : 10.1111/bph.13250.
[3] Perry CJ, Finch P, Müller-Taubenberger A, Leung KY, Warren EC, Damstra-Oddy J, Sharma D, Patra PH, Glyn S, Boberska J, Stewart B, Baldwin A, Piscitelli F, Harvey RJ, Harwood A, Thompson C, Claus SP, Greene NDE, McNeish AJ, Williams CM, Whalley BJ, Williams RSB. Un nouveau mécanisme pour le cannabidiol dans la régulation du cycle à un carbone et des niveaux de méthionine chez Dictyostelium et dans des modèles mammifères d’épilepsie. Br J Pharmacol. février 2020;177(4):912-928. deux : 10.1111/bph.14892.
[4] Ventes AJ, Guimarães FS, Joca SRL. Le CBD module la méthylation de l’ADN dans le cortex préfrontal et l’hippocampe de souris exposées à la nage forcée. Behav Brain Res. 18 juin 2020;388:112627. deux : 10.1016/j.bbr.2020.112627.
[5] Wanner NM, Colwell M, Drown C, Faulk C. Le cannabidiol subaigu modifie la méthylation de l’ADN à l’échelle du génome dans l’hippocampe des souris adultes. Environ Mol Mutagène. 2020 novembre;61(9):890-900. deux : 10.1002/em.22396.
[6] Palumbo JM, Thomas BF, Budimirovic D, Siegel S, Tassone F, Hagerman R, Faulk C, O’Quinn S, Sebree T. Le rôle du système endocannabinoïde dans le syndrome du X fragile : mécanismes potentiels au bénéfice du traitement au cannabidiol. Trouble de J Neurodev. 9 janvier 2023;15(1):1. deux : 10.1186/s11689-023-09475-z.